コロナ重症化に血栓を促進する蛋白質が関与
IL-6が血中で放出する「PAI-1」を発見
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コロナ重症化に血栓を促進する蛋白質が関与
IL-6が血中で放出する「PAI-1」を発見

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の重症化に関わる免疫が暴走する現象「サイトカインストーム」の引き金となる蛋白質「PAI-1」を発見した、と大阪大学免疫学フロンティア研究センター免疫機能制御学特任教授の岸本忠三氏、妾秀辰氏の研究グループが発表した。重症のCOVID-19患者の血液中で増加する蛋白質インターロイキン(IL)-6が放出する物質で、血液凝固を促進する働きがある。この物質が血液中で増えて、肺など多くの臓器で血栓が形成され、血管から液性成分を漏出して肺炎を重症化させるとしている。研究結果は米科学アカデミー紀要(PNAS)に掲載された。

PAI-1が血栓形成を促進

サイトカインストームは、感染症などによって大量に産生された炎症性サイトカインが血液中に放出され、過剰な炎症反応が惹起された状態。進行すると血管内での凝固亢進などを経て多臓器不全に至る。全身の炎症には腫瘍壊死因子(TNF)α、インターフェロン(IFN)、IL-1、IL-6、単球走化性蛋白質(MCP)-1などのさまざまな炎症性サイトカイン、ケモカインが関与しているとされる。

今回、研究グループが発見したPAI-1は、血管内皮細胞や肝臓、血小板などに存在し、血管内皮機能障害や血小板の崩壊により血中に放出される蛋白質。血中で増えると血栓の溶解を阻害し、血栓の成長を促進する危険因子となる。

COVID-19患者の大部分は無症状または軽度の呼吸器症状を示す経過をたどるが、重度の肺機能障害を来し、死に至る例がある。重症化にはサイトカインストームが関わっていることが分かりつつある。

研究グループは、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染早期に、血液中でIL-6が増加し、このIL-6がPAI-1を放出させることを発見。In vitroの試験でも血管内皮細胞をIL-6で刺激するとPAI-1が誘導されることを確認した。

IL-6阻害薬のヒトへの投与で血中濃度が低下

また研究グループは、敗血症、肺炎や敗血症などがきっかけで重症の呼吸不全を来す急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、重度熱傷でサイトカインストームを起こした患者91人と健常者36人を対象に、IL-6、IL-8、MCP-1、IL-10、IL-1β、TNFα、IL-12、IL-17、IFN-α、IFN-γ、IL-4といった11種類の炎症性サイトカインやケモカインに加え、PAI-1の血液中の濃度を測定し比較した。

その結果、細菌性敗血症、ARDS、重度熱傷の患者では健常者と比較して、IL-6、IL-8、MCP-1、IL-10の濃度が上昇していた。さらに、重症のCOVID-19患者ではIL-6、MCP-1、IL-10の濃度が健常者より大幅に上昇したが、細菌性敗血症、ARDS、重度熱傷の患者に比べると比較的低かった。

PAI-1の血中濃度については、呼吸機能障害を来した重度のCOVID-19患者では、敗血症、ARDS、熱傷患者に匹敵するほど有意に上昇していた。このことから、敗血症やARDSの場合と同様に、重症のCOVID-19患者でもPAI-1が血中に増えて血管内皮細胞が傷害され、血液成分が漏れ出して全身の炎症が起こることが考えられるとした。

さらに、抗IL-6受容体抗体トシリズマブを重症のCOVID-19患者7人に投与したところ、PAI-1濃度やC反応性蛋白(CRP)値の低下が見られ、全例で発熱や倦怠感など臨床的症状の改善を示した。

今回の研究結果を踏まえ、研究グループは「重症のCOVID-19患者での血中PAI-1濃度の有意な上昇は血管内皮細胞傷害の誘導を示し、血管内皮機能障害を惹起する」と指摘。さらに「COVID-19患者に対するトシリズマブの投与後にPAI-1濃度の低下および臨床症状の改善が認められたことは、同薬により患者の血管内皮機能障害の改善を示唆している。トシリズマブのIL-6シグナル伝達の阻害作用が細菌感染およびCOVID-19によって引き起こされる血管内皮機能障害に重要な役割を果たすことを見いだした」と結論した。

引用元 : Medical Tribune コロナ重症化に血栓を促進する蛋白質が関与
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